Sci Adv：华中科技大学施静团队揭示脑缺血潜在的治疗方法

iNature

膜联蛋白-A1（ANXA1）最近被提议在脑缺血后在小胶质细胞活化中发挥作用，但其基本机制仍知之甚少。

2021年1月20日，华中科技大学施静团队在Science Advances 在线发表题为“Annexin-A1 SUMOylation regulates microglial polarization after cerebral ischemia by modulating IKKα stability via selective autophagy”的研究论文，该研究证明了SUMOylation修饰了ANXA1，SUMOylated ANXA1可以促进小胶质细胞的有益表型极化。

从机制上讲，SUMO化的ANXA1抑制核因子κB的活化和促炎介质的产生。进一步的研究表明，SUMO化的ANXA1靶向IκB激酶（IKK）复合物，并选择性地增强了IKKα的降解。同时，该研究检测到SUMOylated ANXA1促进了IKKα和NBR1之间的相互作用，从而通过选择性自噬促进了IKKα的降解。进一步的研究表明，小胶质细胞/巨噬细胞中SUMOylated ANXA1的过表达导致了脑缺血小鼠模型中神经功能的明显改善。总体而言，该研究证明了SUMOylated ANXA1调节小胶质细胞极化的机制尚未明确，并强烈表明小胶质细胞中ANXA1 SUMOylation的上调可能为脑缺血提供治疗益处。

脑卒中仍然是全世界死亡和致残的主要原因之一，近80％至85％的病例均表现为缺血。迄今为止，对缺血性中风的有限有效治疗是通过在中风发作后的狭窄时间窗内静脉内施用组织纤溶酶原激活物或血栓切除术来进行溶栓。对于错过中风的最佳治疗时间窗的患者，没有安全可行的疗法，主要导致幸存患者的功能障碍；因此，迫切需要新的治疗策略。最近，已发现缺血后炎症反应在脑缺血的病理生理进程中起着至关重要的作用。因此，揭示与这种炎症反应相关的潜在机制将为脑缺血提供一种新的治疗策略。

越来越多的证据表明，小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的主要固有先天免疫效应细胞，在各种类型的脑损伤后，在调节免疫和炎症反应中起关键作用。小胶质细胞激活可以分为两种具有完全不同功能的主要表型，分别定义为“经典激活”（也称为促炎性表型）和“替代性激活”（抗炎性表型）。

越来越多的证据表明，取决于缺血性脑损伤过程中促炎和抗炎表型平衡的变化，活跃的小胶质细胞起着双重作用。经典小胶质细胞极化通常与多种促炎性介质（例如白介素-1β（IL-1β），IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的表达和释放相关，这推动了脑缺血的病理过程；相反，替代活化小胶质细胞具有抗炎作用，可促进神经元存活并限制脑缺血后的脑损伤。主要的抗炎介质，包括IL-4，IL-10和转化生长因子-β（TGF-β），可减轻促炎反应并增加与组织恢复和修复相关的基因表达。因此，小胶质细胞从促炎表型向抗炎和组织修复表型的转化可能是脑缺血的一种有前途和有效的治疗策略。

Annexin-A1（ANXA1）是膜联蛋白超家族的一个37 kDa成员，已发现它参与多种细胞类型的多种细胞功能的调节。也有大量证据表明ANXA1在几种抗炎过程中的作用，例如中性粒细胞迁移和巨噬细胞吞噬作用的调节。在中枢神经系统中，ANXA1在小胶质细胞中表达丰富。一项广泛研究的结果表明，ANXA1的生物学功能受到翻译后修饰（PTM）的严格调控，例如磷酸化或者（SUMO）蛋白修饰。

SUMO是一种大约12 kDa的多肽，可以通过可逆的共价作用与赖氨酸残基上的靶蛋白结合。在哺乳动物中已鉴定出三个主要的SUMO旁系同源物（SUMO1，SUMO2和SUMO3）。其中，SUMO1差异很大，与SUMO2和SUMO3的同源性仅为47％，而SUMO2和SUMO3彼此具有97％的同源性，无法通过抗体加以区分。SUMOylation调节在涉及重要分子和生物学过程的信号转导中起关键作用。该修饰涉及与泛素化相似的一系列酶促反应。这些酶包括E1 SUMO激活酶，E2缀合酶Ubc9和E3连接酶。最近，也已经报道了调节巨噬细胞极化的蛋白质的SUMO化。 

在本研究中，发现ANXA1可以被SUMOylation修饰，并且SUMOylation主要发生在三个赖氨酸残基K113，K161和K257处。该研究还表明，Ubc9和PIAS3增强了ANXA1的SUMOylation水平。此外，SUMO酰化的ANXA1促进了小胶质细胞的抗炎表型极化，这些小胶质细胞遭受了氧葡萄糖剥夺和复氧（OGD / R）损伤。

机理研究进一步表明，SUMO化的ANXA1充当衔接子，促进IκB激酶α（IKKα）和NBR1之间的相互作用，通过选择性自噬介导IKKα降解，从而抑制了核因子κB（NF-κB）信号通路的激活， OGD / R胁迫小胶质细胞中促炎性介质的产生。该研究开发了一种方法来处理动物特定大脑区域小胶质细胞/巨噬细胞中的基因过表达，并提供了有力的证据表明，小胶质细胞/巨噬细胞中SUMOylated ANXA1的过表达导致了针对脑缺血再灌注损伤的强大神经保护作用。总之，这些结果表明，ANXA1的SUMOylation水平上调可能为治疗脑缺血提供了以前未知的潜在治疗策略。

参考消息：

https://advances.sciencemag.org/content/7/4/eabc5539

来源：inature

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